Myelodysplastisk syndrom (MDS) og juvenil myelomonocytær leukæmi (JMML)
Bedre behandlingsresultater gennem internationalt samarbejde.
Bragt i BØRN & cancer, No. 13, 2009
Af Professor, overlæge, Ph.D. Henrik Hasle, Århus Universitetshospital Skejby
Næsten alle leukæmier hos børn kaldes akutte. Langt størstedelen er akut lymfoblastær leukæmi (ALL), som udgør ca. 85% af alle leukæmier hos børn. Da ALL er forholdsvis sjælden hos voksne, kaldes den også for børneleukæmi. Næst hyppigst er akut myeloide leukæmi (AML). Den kroniske lymfatiske leukæmi er meget hyppig hos voksne, men findes slet ikke hos børn. Den kroniske myeloide leukæmi (CML) optræder i gennemsnit mindre end en gang om året hos børn i Danmark.
Myelodyspiastisk syndrom (MDS) og juvenil myelomonocytær leukæmi (JMML) befinder sig i området mellem de akutte og kroniske leukæmier. De er meget sjældne, og der har været stor usikkerhed om sygdommens natur. De senere år har vi dog lært meget om de to sygdomme. Navnet MDS har tidligere været brugt til at omfatte både MDS og JMML. I dag ved vi, at JMML på mange måder adskiller sig fra MDS, og opfattes som særskilte sygdomme, og vil derfor blive gennemgået hver for sig.
MDS
Ordet myelodysplasi betyder, at cellerne i knoglemarven ser forkerte ud. Knoglemarven består af et lille antal stamceller. Fra disse umodne celler dannes de millioner af celler, der hvert sekund sendes ud i blodet. Ved MDS fungerer opmodningen ikke som den skal, og mange celler modner kun delvist op, eller går til grunde i knoglemarven. Afhængig af balancen mellem opmodning af celler og celledød, kan knoglemarven være overfyldt med celler eller kun indeholde ganske få celler. Der kommer færre celler ud i blodet end normalt, og dem der kommer ud, har ikke altid normal funktion. Andelen af helt umodne celler (blaster) bruges til at underinddele MDS i refraktær cytopeni (RC), hvor der er under 5% blaster i marven, og refraktær anæmi med exces af blaster (RAEB), hvor der er mellem 5 og 20% blaster.
Hvis der er mere end 20% blaster i marven, taler man om RAEB i overgang til AML.
Debutsymptomerne ved MDS skyldes manglen på de forskellige blodlegemer. Ved blodmangel kan der være træthed, bleghed, hovedpine eller svimmelhed. Ved mangel på, eller defekte, hvide blodlegemer er der øget risiko for infektioner. Ved mangel på blodplader kommer der let blå mærker, eller blødning fra tandkød eller næse.
Forekomst
MDS optræder oftest hos ældre mennesker og kun yderst sjældent hos børn. I Danmark ses hvert år kun et par tilfælde af MDS. MDS kan ramme børn af alle aldre, lige fra spædbørn til teenagealderen. MDS optræder hyppigst hos børn, der tidligere er blevet behandlet for kræft. For de fleste børns vedkommende kan man dog ikke finde nogen forklaring på, hvorfor de har udviklet MDS.
Undersøgelser
Diagnosen MDS stilles ved at undersøge blod og knoglemarv under et mikroskop. Der laves desuden en undersøgelse af knoglemarvscellernes kromosomer. Den endelige diagnose kan først stilles, når der er svar på alle undersøgelserne, og selv der kan det være svært at stille den korrekte diagnose. Det er derfor ofte nødvendigt at gentage knoglemarvsundersøgelserne. Det tager i gennemsnit længere tid at stille diagnosen MDS, end det tager at stille diagnosen ved andre blod -eller kræftsygdomme.
Behandling
MDS udvikler sig meget forskelligt fra barn til barn, der må derfor tages hensyn til det enkelte barns situation, når en behandlingsform vælges. I nogle tilfælde kan sygdommen være stabil i flere år, mens andre børn hurtigt viser tegn på udvikling mod akut leukæmi. Det er derfor nødvendigt at kontrollere blodprøverne ofte. Der vil også blive lavet knoglemarvsundersøgelse af og til for at se, om tilstanden er stabil, eller om der sker en udvikling, som kræver behandling.
I plejen af børn med MDS er det vigtigt at forebygge infektioner samt at behandle infektioner, hvis de opstår. Nogle børn har brug for hyppige blodtransfusioner. Hvis der er givet mange blodtransfusioner, ophobes jern i kroppen. Det kan derfor være nødvendigt at give medicin, som øger udskillelsen af jern.
Hos patienter med få celler i knoglemarven kan kroppens immunforsvar spille uheldigt ind, og man kan prøve at hæmme immunforsvaret, og dermed give plads til marvens egne celler. Denne behandling foregår i et europæisk samarbejde, hvor viden om sygdom og behandlingen samles centralt.
Kemoterapi, som man bruger til akut leukæmi, virker ikke tilfredsstillende ved MDS. Man vil derfor sjældent give kemoterapi, i stedet vil man stile direkte mod en knoglemarvstransplantation. Hvis sygdommen udvikler sig hurtigt, kan det dog være nødvendigt at behandle med en eller flere kemokure.
Knoglemarvstransplantation (kemoterapi og derefter overførsel af knoglemarvsceller
fra en anden person) kan helbrede MDS, og man anbefaler transplantation hos de fleste børn, hvor man kan finde en egnet donor.
Forskellige former for kemoterapi, inden transplantation og opfølgning efter transplantation, undersøges i europæisk samarbejde.
Down syndrom
Børn med Down syndrom har en øget risiko for leukæmi. Da man i 1990’erne begyndte at undersøge MDS hos børn, fandt man, at en stor del (ca. 1/4) havde Down syndrom. Man vidste allerede, at en stor del af børn med AML også havde Down syndrom. Prognosen for AML var dengang ikke så god, og for børn med Down syndrom var den endnu dårligere. Tilpasset intensiv behandling førte til en betydelig forbedret prognose, og efterhånden viste en række undersøgelser, blandt andet fra Norden, at børn med Down syndrom havde en helt særlig sygdom.
Den myeloide leukæmi, der ses ved Down syndrom, optræder næsten udelukkende i aldersgruppen 1-4 år. Sygdommen kommer ofte snignede med øget blødningstendens gennem flere måneder. Der findes et mutation i genet GATAI, og følsomheden for kemoterapi er højere. Nogle børn med Down syndrom har en leukæmilignende tilstand ved fødslen, som oftest svinder af sig selv. Alt dette gør, at myeloid leukæmi hos Down syndrom (ML-DS) i dag opfattes som en selvstændig sygdom, hvor det ikke længere er relevant at bruge ordene MDS og AML. ML-DS behandles efter fælles europæisk retningslinjer, som ser ud til at kunne helbrede mere end 90%.
JMML
Som ved MDS er der en defekt opmodning af cellerne, men der er ikke den samme tendens til at celler går til grunde i marven. Der vil være langt flere celler i blodet (leukocytter), næsten altid forstørret milt og lever, og nogle gange også lymfeknuder. Som ved MDS vil der være lav hæmoglobin og nedsat antal blodplader.
Hos små børn med JMML kan det første symptom være en stor lever eller milt. Symptomerne kan have stået på i flere måneder, før man får mistanke om, at barnet er alvorligt sygt, og skal indlægges til undersøgelse.
Forekomst
JMML ses næsten kun hos børn før skolealderen, og de fleste er under to år ved debut. Børn med neurofibromatosis type 1 (NF1), også kaldet Recklinghausen, har en øget risiko for JMML. I Danmark diagnosticeres hvert år 1 til 2 tilfælde af JMML hvert
Undersøgelser
Diagnosen JMML stilles ved at undersøge blod og knoglemarv. Det er nødvendigt med knoglemarvsundersøgelsen, men de mest karakteristiske forandringer findes i blodet. Der sendes blod og knoglemarv til et laboratorium i Freiburg, som undersøger for de hyppigste genetiske forandringer i JMML cellerne. Hvis genetiske forandringer ikke påvises, suppleres der med en dyrkning, for at påvise det typiske vækstmønster for JMML celler.
Behandling
JMML bliver mere aggressiv, efterhånden som tiden går. Modsat MDS udvikler JMML sig sjældent til AML, men der kommer ophobning af JMML celler flere steder i kroppen. Ved infiltration af JMML celler i lungerne kan der komme vejrtrækningsproblemer, som kræver behandling med kemoterapi eller transplantation.
Kemoterapi, som man bruger til akut leukæmi, virker ikke tilfredsstillende ved JMML. Det er kun i tilfælde af vejrtrækningsproblemer eller meget stor milt, at man overvejer at give kemoterapi. Det anbefales i stedet at stile direkte mod en knoglemarvstransplantation.
Knoglemarvstransplantation kan helbrede JMML, og man anbefaler transplantation så snart diagnosen er sikker, og en egnet donor er fundet. Gennem europæisk samarbejde er det lykkes at øge overlevelsen betydeligt, og fastlægge anbefalinger for opfølgning efter transplantation.
Noonan syndrom
Noonan syndrom er en medfødt sygdom, hvor der i varierende grad er et karakteristisk udseende, en hjertefejl, trivselsproblemer og forsinket psykomotorisk udvikling.
På samme måde som man ved Down syndrom kan se forbigående leukæmi hos nyfødte, kan man hos nogle spædbørn med Noonan syndrom, finde forandringer som JMML, der oftest forsvinder af sig selv. Modsat ved Down syndrom er der kun en meget lille risiko for leukæmi senere i barndommen.
Mange tilfælde af Noonan syndrom skyldes en defekt i genet PTPN11. Mutationer i dette gen er nu også fundet i mange JMML celler. Det protein, som PTPN11 genet koder for, indgår i en kæde, der bringer signaler fra cellers overflade, om at dele sig, til cellekernen. De senere år er der fundet flere defekte gener af betydning for denne kæde hos JMML patienter. Genet for NF1 indgår også her. Der er stor interesse i udforskning af de forandrede signalveje ved JMML, idet det måske kan bruges som angrebspunkt for behandling.
Forskning
For tyve år siden var det de færreste, som var klar over, at MDS og JMML fandtes hos børn. I de seneste år har forskning beskrevet forekomsten af MDS og JMML hos børn og defineret en række undergrupper. Det er blevet tydeliggjort, at børn med Down syndrom og Noonan syndrom har helt særlige sygdomsmønstre. Afdækningen af nye sammenhænge mellem genetik og leukæmi er undervejs. Det er lykkes at forbedre resultaterne af knoglemarvstransplantation gennem de seneste 15 års europæiske samarbejde, hvilket har betydet, at de fleste børn med MDS og JMML, i dag kan helbredes.
Da både MDS og JMML er sjældne, har fremskridt kun været mulige gennem det veletablerede samarbejde indenfor European Working Group on MDS in childhood (EWOG-MDS). Gruppen blev startet i 1993, og har siden gennemført en række undersøgelser. Resultaterne har været af afgørende betydning for forståelsen og behandlingen af MDS og JMML. EWOG-MDS omfatter i dag en lang række lande i Europa.
Da diagnosen er vanskelig, sendes der, fra alle patienter i Norden, blod og knoglemarv til vurdering hos en erfaren patolog. For patienter med JMML sendes der blod og knoglemarv til Freiburg til blandt andet genetiske undersøgelser. Oplysninger om patienterne samles i en fælles database i Freiburg. Informationer om sygdommenes debutsymptomer og forløb, behandling og opfølgning samt genetiske undersøgelser, har givet en meget større indsigt i sygdommen, og forbedret vores muligheder for diagnostik og behandling.
